Machete a été trahi par l'organisation qui l'a engagé. Animé par la volonté farouche de se venger, l'ex agent fédéral mexicain se met en tête de massacrer tous ceux qui ont participé à ce complot. C'est le début d'une route qui va le mener jusqu'aux plus hautes instances dirigeantes des Etats-Unis et du Mexique. Il mène sa vengeance à l'aide de toutes les armes qu'il trouve à sa disposition, cela fait du dégât.